撒马尔罕处在中亚两河之间的河中地区，东邻中国，西临波斯，南接印度，正好是几大古文明的交汇点，自古便是繁荣的商业城市。公元前329年，亚历山大大帝占领了撒马尔罕，后来这里又先后被康居人（公元前2世纪）、土耳其人（公元6世纪）、阿拉伯人（公元8世纪）以及各种突厥语民族（公元11-13世纪）所统治。
尽管归属权频繁变更，在13世纪以前，撒马尔罕一直都是丝绸之路上的重要枢纽。
公元1215年，撒马尔罕是花剌子模国的都城，该国的某个总督见财起意，诬陷一支前去通商的蒙古商队为间谍，而沙赫（皇帝）摩诃末也没有进行任何调查，就直接将商队成员450人全部处死，随后又杀死成吉思汗派去试图和平解决此事的正使，并将副使剃光胡须，遣送回国。
暴怒的成吉思汗亲自率领蒙古大军西征，很快就灭亡了花剌子模国。
埃米尔·帖木儿，出生于撒马尔罕南部的碣石，是一个突厥化的蒙古人。出于政治目的，他一直自称是成吉思汗的后裔，但事实上，他和成吉思汗的联系仅限于他曾经是西察合台汗国的驸马，以及修复了被成吉思汗所毁灭的撒马尔罕。
1369年，帖木儿叛出蒙古，在中亚的河中地区建立起了帖木儿帝国，并定都撒马尔罕。
接下来帖木儿开始将各国的能工巧匠，尤其是精巧的雕塑家、建筑家和工匠，都“请”到撒马尔罕，让他们修建最为辉煌和美丽的建筑。
在帖木儿的努力下，撒马尔罕很快恢复了生机，并逐渐成为整个中亚的文化和商业中心，被欧洲人称为“东方古老的罗马”。
帖木儿崩逝后，他的儿子和侄子们开始为了王位互相残杀，并最终使帖木儿留下的兴盛帝国四分五裂，只传承了一百多年便亡国了。
1870年前后，撒马尔罕成为了俄国的属地。俄国以及后来的苏联在撒马尔罕主持了很多的修复项目，包括今天城中所能看到的绝大多数老建筑，都是20世纪时苏联政府组织重建的。
